В центре сюжета — группа медиков, чья задача — разгадать загадку болезни и помочь пациенту выжить. Руководит ими доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Причиной стала поздно выявленная мышечная ишемия в его правой ноге. Как специалист, Хаус блестящ, однако в общении с теми, кого лечит, он часто резок и холоден. По возможности он старается избегать личных контактов с больными.
Собственная непрекращающаяся боль влияет на его характер, делая его резким и едким. Трость в его руке будто отражает эту колючую, неуступчивую натуру. Порой его поступки кажутся лишёнными сочувствия, но коллеги признают его врачебный гений. Его нестандартное мышление и почти безошибочная интуиция заслуживают высочайшего доверия.
Будучи специалистом по инфекциям, он мастерски ставит сложнейшие диагнозы. Для него каждая история болезни — это головоломка, которую необходимо решить, чтобы спасти человека. В идеальном мире Хаус лечил бы пациентов, не покидая своего рабочего кабинета.